更新時間：2025-07-29 
瀏覽次數：850血管內皮細胞生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一種高度特異性的促血管生成因子，在生理性血管形成和病理性血管增生中發揮核心作用。以下從結構、功能、調控機制到臨床應用進行系統闡述：
基因家族
屬于 PDGF/VEGF生長因子家族，人類基因位于 6p21.3。
主要亞型：VEGF-A（最常見）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子（PlGF）及病毒同源物（VEGF-E）。
蛋白結構
同源二聚體糖蛋白，通過 二硫鍵 穩定結構。
VEGF-A存在多種剪接變體（如VEGF???、VEGF???、VEGF???），差異在于肝素結合能力和生物活性。
| 受體 | 結合配體 | 主要表達細胞 | 下游通路 |
|---|---|---|---|
| VEGFR-1 (Flt-1) | VEGF-A/B, PlGF | 血管內皮細胞、巨噬細胞 | 調控單核細胞遷移 |
| VEGFR-2 (KDR/Flk-1) | VEGF-A/C/D | 血管內皮細胞 | 主要促血管信號（PI3K-Akt、ERK） |
| VEGFR-3 (Flt-4) | VEGF-C/D | 淋巴管內皮細胞 | 淋巴管生成 |
| 共受體（Neuropilin-1/2） | VEGF???等 | 神經元、內皮細胞 | 增強受體結合 |
關鍵通路：VEGF結合VEGFR-2 → 受體二聚化 → 激活PLCγ-PKC-MAPK → 促進內皮細胞增殖、遷移和存活。
生理作用
血管生成（Angiogenesis）：胚胎發育、傷口修復、月經周期子宮內膜再生。
血管通透性：誘導內皮細胞間隙增大（比組胺強50,000倍），導致血漿蛋白滲出（如腫瘤微環境水腫）。
淋巴管生成（VEGF-C/D通過VEGFR-3介導）。
病理作用
腫瘤血管增生：實體瘤通過缺氧誘導因子（HIF-1α）上調VEGF，促進"血管劫持"（供應腫瘤生長）。
慢性炎癥：類風濕關節炎、糖尿病視網膜病變（VEGF介導病理性新生血管）。
動脈粥樣硬化：斑塊內VEGF加劇血管通透性和炎癥細胞浸潤。
誘導因素
缺氧：HIF-1α穩定化 → 結合VEGF基因啟動子。
炎癥因子：IL-1β、TNF-α刺激VEGF分泌。
癌基因：Ras、Src突變持續激活VEGF表達。
抑制因素
抑癌基因：p53直接抑制VEGF轉錄。
表觀遺傳：miR-200家族靶向降解VEGF mRNA。
外源性藥物：貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）。
診斷標志物
腫瘤患者血清VEGF水平升高（如結直腸癌、膠質母細胞瘤預后評估）。
治療策略
抗VEGF藥物：
| 藥物類型 | 代表藥物 | 適應癥 |
|---|---|---|
| 單克隆抗體 | 貝伐珠單抗 | 結直腸癌、卵巢癌、濕性AMD |
| 受體融合蛋白 | 阿柏西普（VEGF Trap） | 糖尿病黃斑水腫 |
| 小分子TKI | 舒尼替尼 | 腎細胞癌（靶向VEGFR/PDGFR） |
副作用：高血壓、蛋白尿、出血（與血管正常功能抑制相關）。
促血管治療
心肌缺血或下肢缺血中局部遞送VEGF基因（臨床試驗階段）。
耐藥機制：腫瘤通過上調PlGF或血管生成素（Angiopoietin）逃逸抗VEGF治療。
雙靶點策略：聯合抑制VEGF和PD-1（如帕博利珠單抗+侖伐替尼）。
組織特異性遞送：納米顆粒載體靶向病變部位減少全身毒性。
VEGF是血管生成的"總開關"，其雙重角色（生理修復 vs 病理破壞）使其成為腫瘤、眼科疾病和心血管病的重要靶點。未來方向包括精準調控亞型功能、克服耐藥性及開發組織選擇性藥物。
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